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小意外带来大收获，《Nature》报道药物分子的氚标记方法
药物与医疗
催化
作者：X-MOL
2016-01-25
前几日，X-MOL团队报道了美国斯克里普斯研究所（TSRI）的合成大牛Phil S. Baran教授与制药巨头辉瑞（Pfizer）合作，研发出全新的药物分子修饰技术，已经用于抗癌药物的研发和评估（相关阅读：大牛Baran的《Science》新作：药物分子高难度修饰新技术），这种学术界和企业界成功合作的案例显然不止一个。最近，普林斯顿大学的化学家Paul J. Chirik教授与制药巨头默克（Merck）合作，在《Nature》报道了一种铁催化的药物分子的氚标记方法。（Iron-catalysed tritiation of pharmaceuticals. Nature, 2016, 529, 195-199）
药物发现要求科学家们阐明药物分子的代谢途径和作用机理等等，很多研究都以此为目的，包括临床前的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究，以及后期的人体临床试验。对药物分子的放射性标记是目前这些研究中最广泛应用的标记方法，通常使用14C或3H（氚，tritium），直接追踪药物分子，而基本不改变其结构或功能。C-H键在药物分子中普遍存在，以氚标记相对容易且成本低，在药物研发过程中很早就用于ADME研究。
Chirik教授和合作者们使用铁作为催化剂，在氚气的存在下，通过氢同位素交换用氚替换药物分子芳香基团上的氢，进行直接的氚标记，仅需一步反应。之前的方法使用昂贵的铱（iridium）为催化剂，通常还需依赖导向基团来指导氚的去向。这一新的催化剂用氚替换分子中具有最小位阻的芳香氢，让科学家可选择放射标记的位点。
铁催化剂（左），及cinacalcet（右）上铁催化的氚化位点（红）和标准氚化试剂的氚化位点（绿）。图片来源：C&EN/Princeton University
其实，这一发现也算是某种“意外”。Chirik教授介绍说，他的学生最初是把这种催化剂用于完全不相关的其它反应，有一天默克公司的科学家来实验室参观，其中一位过程化学家和这名学生聊到了用这种催化剂在氘气（deuterium）条件下进行氘标记实验。这名学生回答说，这个实验不好做，该催化剂更多地将同位素标记在作为溶剂的甲苯上。默克的化学家马上意识到这种铁催化剂可以在芳香族化合物上进行氢同位素交换，从而实现药物研发中常用的氚标记。
第一作者Renyuan Pony Yu和Paul J. Chirik教授。图片来源：Princeton University
“Chirik的团队发现的这个铁催化剂体系，可与在该领域占有主导地位的铱催化剂进行全面的互补，”思克莱德大学的同位素标记专家William J. Kerr评论道。Kerr补充说，该催化剂对底物和溶剂的兼容性使之特别具有吸引力。如果研究人员能够改善铁催化剂的稳定性，该催化剂体系很可能得到广泛应用。
Chirik团队目前正与GreenCentre Canada合作，试图使该铁配合物催化剂能够商业化。
1. http://www.nature.com/nature/journal/v529/n7585/full/nature16464.html
2. http://cen.acs.org/articles/94/i3/Two-New-Synthesis-Tools-Let.html